Pesquisa foi desenvolvida no Laboratório de Biomateriais e Nanotecnologia da Uniso - Paulo Ribeiro/ Uniso

Como ajudar mulheres pacientes de câncer que fazem quimioterapia ou radioterapia e que sofrem de problemas de feridas na cavidade vaginal a terem um tratamento mais específico e que elas mesmas possam tratar essas feridas de maneira mais fácil. Esse foi o propósito que levou a farmacêutica Thais Francine Ribeiro Alves a pesquisar e desenvolver um hidrogel termorresponsivo que se fixa melhor na parede vaginal e ajuda, por meio da aplicação de curcumina, no tratamento da ferida.

“A administração vaginal de fármacos tem como principais vantagens evitar o metabolismo hepático, reduzir a incidência e severidade dos efeitos gastrintestinais secundários e diminuir efeitos secundários hepáticos de fármacos”, descreve ela.

O resultado obtido foi satisfatório, segundo análise da pesquisadora. Alves conseguiu desenvolver um hidrogel termorresponsivo que pode ser aplicado nas feridas da parede vaginal pelas próprias pacientes, com o auxílio de de um aplicador no formato de uma seringa.

O hidrogel, ainda bastante solúvel, é carregado de curcumina, que tem características anti-inflamatória, antifúngica, antimicrobiana e cicatrizante. Ao ser inserido na cavidade vaginal e atingir uma certa temperatura, esse hidrogel se torna um gel de boa viscosidade e com propriedades bioadesivas, ou seja, que gruda na parede vaginal e libera a curcumina aos poucos.

Ela fez essa pesquisa ao longo de seu mestrado, finalizado em 2016, dentro do Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade de Sorocaba (Uniso). A pesquisa foi orientada pelo professor doutor Marco Vinícius Chaud e desenvolvida nas dependências do Laboratório de Biomateriais e Nanotecnologia da Uniso, que fica no Parque Tecnológico de Sorocaba (PTS).

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Alves conta que decidiu por este estudo pois pesquisou a mucosite oral na graduação, em pacientes com câncer na cabeça e pescoço, e, quando se propôs a fazer o mestrado, teve a ideia de pesquisar e ajudar o problema da mucosite vaginal em mulheres que fazem tratamento de quimioterapia e radioterapia da cavidade abdominal ou colo de útero.

Durante o mestrado, que durou dois anos, ela teve como primeiro desafio encontrar um tipo de polímero (há inúmeros, tanto naturais quanto sintéticos, cada qual com propriedades distintas) que apresentasse características ideais para o tratamento na cavidade vaginal. “A via vaginal é um desafio para a formulação de formas farmacêuticas para liberação modificada de fármacos. Entre os principais desafios está o tempo de permanência da forma farmacêutica no local de aplicação e a área de superfície no contato com a mucosa vaginal”, relata Alves, no estudo. Além disso, era preciso achar um composto onde a curcumina se diluísse.

CURCUMINA

Ocorre que a curcumina, que é um composto fitoquímico de cor amarelo-alaranjado, obtido a partir do rizoma do açafrão (Curcuma longa) e que cresce naturalmente na Índia e em outras partes do sudeste da Ásia, é conhecida por ter uma baixa solubilidade em água. “A sua solubilidade é limitada em meios orgânicos comuns, como etanol e óleos vegetais, o que torna difícil a preparação de formulações líquidas convencionais.”

A curcumina vem sendo amplamente estudada por suas características antifúngica, antimicrobiana, cicatrizante. “Diferentes estudos têm demonstrado sua baixa toxicidade intrínseca e ampla variedade de efeitos terapêuticos”, cita Alves, na pesquisa.

Apesar dos diversos efeitos terapêuticos, a utilização clínica de curcumina é restringida por baixa biodisponibilidade oral, devido à baixa solubilidade em água, instabilidade em valores de pH neutro e alcalino, metabolismo extensivo e rápida eliminação.

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ETAPAS

“Logo que eu entrei no mestrado, a gente conseguiu adquirir o material antes, via projeto. Então, acho que uns quatro ou cinco meses, eu trabalhei só com as dispersões sólidas da curcumina. Foi a primeira etapa do trabalho”, conta Alves. A dispersão sólida são formulações farmacêuticas utilizadas com o objetivo de melhorar a solubilidade de compostos pouco solúveis em água. Nessa parte da pesquisa, Alves trabalhou com 18 amostras e obteve resultados favoráveis em três delas.

Depois dessa etapa, Alves começou a pesquisar e analisar o preparo dos hidrogéis termorresponsivos (que têm alguma alteração conforme variação da temperatura), sem a adição da curcumina. Nessa etapa, que durou cerca de sete meses, ela pesquisou e testou 8 amostras. Duas delas tiveram resultado satisfatório e foram, depois, testadas com a adição de curcumina na etapa seguinte.

Só depois de testados e caracterizados esses hidrogéis que melhor se encaixariam na amostra de curcumina é que Alves passou a testar 12 amostras de hidrogéis adicionados com a curcumina. Foram mais seis meses avaliando os hidrogéis com a curcumina.

HIDROGEL TERMORRESPONSIVO

Uma das grandes dificuldades de Alves, foi modular a temperatura de um hidrogel para que ele passasse do estado líquido (na temperatura ambiente) para o estado de gel, com viscosidade e aderência corretas para que aquele composto ficasse aderido à parede da vagina e liberasse gradativamente a curcumina no ferimento.

“Hidrogéis termicamente sensíveis ou termorresponsivos têm sido foco de estudos devido sua praticidade na aplicação e baixos efeitos indesejáveis. Em concentrações adequadas apresentam transição de fase líquida para gel (Tsol-gel), próxima ou igual à temperatura corpórea. Essa transição Tsol-gel pode ser modulada de acordo com a concentração do polímero ou associação com outros polímeros e agentes reticulantes.Geralmente, as temperaturas de gelificação são consideradas adequadas na faixa de 25 – 37°C”, explica Alves, em sua pesquisa.

“Esse hidrogel termorresponsivo tem característica líquida na temperatura ambiente, que é o que vai permitir a gente colocá-lo na seringa e fazer a administração vaginal. Quando ele atinge uma temperatura, ele se transforma em gel. E isso faz com que ele fique todo na parede da cavidade vaginal e fique aderido, sem escorrer. Então, eu trabalhei em todo o mestrado para conseguir modular essa temperatura. O que seria modular? É exatamente em que ponto ocorria essa transição Tsol-gel, que é a transição de solúvel para gelificado, então, é trabalhar nesse ponto.”

Mas encontrar o ponto de transição não foi o único trabalho dela ao longo dos anos pesquisando esse tema. Dentre os inúmeros testes feitos a cada etapa da pesquisa, Alves também fez o teste de viscosidade do hidrogel termorresponsivo. Ela explica que “na aplicação de produtos tópicos na cavidade vaginal, a viscosidade e a mucoadesão contribuem para fixar a formulação sobre a mucosa epitelial. Esta propriedade também contribui para controlar a liberação de fármaco e melhorar a adesão ao tratamento com produtos nas formas farmacêuticas de gel, creme ou pomada.”

Outro teste avaliado é a propriedade mecânica do hidrogel, para que o composto não escape e coloque a perder o tratamento. “As redes poliméricas dos hidrogéis devem possuir propriedades mecânicas capazes de resistir a estresses físicos e químicos e, ao mesmo tempo, proporcionar um contato íntimo e prolongado com a superfície da mucosa. O tempo de permanência do hidrogel no local de aplicação é influenciado pela renovação do fluído vaginal (transudato e muco vaginal) e pela reticulação dos polímeros. O equilíbrio entre o efeito do fluido vaginal e a resistência mecânica dos polímeros pode ser medido pela dureza, coesividade, compressibilidade, adesividade e mucoadesão do hidrogel termorresponsivo”, explica Alves, na dissertação.

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RESULTADOS SATISFATÓRIOS

Alves ficou feliz com os resultados encontrados. Ela diz que, apesar de serem necessárias novas pesquisas para que efetivamente um produto seja feito a partir dos resultados obtidos em sua pesquisa e chegue às prateleiras das farmácias, seus estudos mostraram que é possível produzir um composto à base de hidrogel com curcumina para o tratamento vaginal.

“Com os resultados que a gente obteve no estudo, o sistema apresenta potencial para a veiculação da curcumina. O sistema em si apresenta potencial também para a veiculação vaginal, ou seja, o sistema é eficaz tanto para a veiculação e transporte dessa curcumina até o local de ação, quanto o mecanismo de ação que ele vai ter dentro da cavidade vaginal. Ele consegue formar esse filme na temperatura corpórea. Então, o grande desafio foi aumentar essa solubilidade da curcumina e conseguir sua veiculação no meu hidrogel e criar um hidrogel que fosse capaz de ter essa transição líquido-gelificada dentro da cavidade vaginal. Então, enquanto um estudo de desenvolvimento e avaliação do sistema, a gente teve resultados promissores para uma futura análise em animal e, quem sabe, em humanos”.

Texto elaborado com base na dissertação “Desenvolvimento e avaliação de hidrogéis termorresponsivos para administração vaginal e veiculação de curcumina”, do Programa de Pós- -Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade de Sorocaba (Uniso), elaborada sob orientação do professor doutor Marco Vinícius Chaud e aprovada em 2016.

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